制药行业纯净蒸汽系统设计关键点探讨
作者:admin 发布时间:2022-07-11 浏览:162

  作为常用加热和灭菌介质的纯净蒸汽,在制药工艺中被广泛地使用。因此,各国的制药规范中都对纯净蒸汽的品质做出了严格的规定。本文将从制药蒸汽工艺应用的角度出发,探讨洁净蒸汽系统的设计要点,以及如何保障灭菌工艺效果。

  纯净蒸汽系统是药物生产的重要组成部分,本文将从“质量源于设计”的角度出发,通过介绍纯净蒸汽的品质要求、潜在风险点以及纯净蒸汽系统设计的关键点,给出符合GMP(药品生产质量管理规范)要求的系统设计解决方案。

  在讨论纯净蒸汽的纯度要求之前,有必要先考虑用于药物生产的水的纯度要求。这是因为蒸汽的纯度常常是由其冷凝物的纯度定义的,并且在判定冷凝物的纯度时,通常会参照已公布的水纯度标准之一。所以纯净蒸汽的纯度要求通常为,蒸汽冷凝水的纯度达到注射用水标准。

  从灭菌效果来看,除了纯度之外,纯净蒸汽的品质也是核心的控制因素。蒸汽品质为气体中饱和蒸汽所占百分比,或者更确切地说,为气体中蒸汽与汽水混合物的质量比。欧洲标准机构已经为用于设备消毒的蒸汽制定了专门标准(EN285,HTM2010和HTM2031标准),其中涵盖了饱和蒸汽的干度标准、过热程度及存在的不凝气的体积标准。

  在设计生物制药行业的纯净蒸汽和冷凝水系统时,必须考虑两个关键问题:腐蚀问题和微生物滋生的预防。

  纯净蒸汽系统的电导率非常低,导致其中的介质非常具有侵蚀性,离子也特别活跃。同时,与一般的工业蒸汽系统不同,洁净和纯净蒸汽系统中不含腐蚀抑制剂。这意味着,在工业蒸汽系统中常用的碳钢、铜锡合金和青铜组件,在洁净和纯净蒸汽系统中将很快就会遭受腐蚀。因此,用于这些系统的金属组件的材质至少要为316L不锈钢。使用的非金属材质则包括EPDM(三元乙丙橡胶)和PTFE(聚四氟乙烯)。

  但即便是使用了316L不锈钢的组件,在高纯度蒸汽系统中也经常会遇到被称作 “过氧化腐蚀”的特殊形式的腐蚀。在这种腐蚀中,不锈钢表面的钝化膜会被破坏,形成一层红色、棕色或黑色的膜。这层膜通常是稳定的,不会对药物产品造成威胁。然而,有时形成的膜是粉末状的,它会与表面分离,使得与蒸汽接触的设备发生褪色。如果这种情况发生,并且药物制造商认为这可能会对产品造成污染,蒸汽发生器和系统就需要清理;此时,采用的是一种被称为“去除过氧化腐蚀”的工艺。清理的方法有很多种,但它们全都需要用化学处理的方式去除表面层,实质上是一种腐蚀工艺。在去除过氧化腐蚀后,必须采用特定工艺重新使不锈钢表面形成钝化层,因为该钝化层可以起到防腐作用。

  在一定运行压力下的蒸汽可以杀死细菌和它们的孢子,所以在纯净蒸汽系统中持续与蒸汽接触的部分都是无菌的。然而,如果冷凝水在系统中积聚并发生了冷却,那么这些积聚的水可能会提供一个非常适合细菌生长的环境。尽管这些细菌碰到蒸汽时可能还是会被杀死,但它们的分解产物,包括内毒素在内,仍有可能存在,因为通常的洁净和纯净蒸汽系统内的温度并不能破坏内毒素。

  用于洁净和纯净蒸汽系统的给水纯度非常高,这使得它的腐蚀性非常强,可以使得常用于工业蒸汽系统的碳钢迅速就被腐蚀。这不仅会损坏组件和管道,而且还会导致蒸汽的污染。系统中组件的任何腐蚀都能迅速扩散,导致“过氧化腐蚀”现象形成。腐蚀产物也将被蒸汽沿系统夹带到其他使用蒸汽的地方。为了避免这种情况发生,用于高纯度蒸汽系统的组件必须由耐腐蚀的不锈钢制造。常用的不锈钢以及其成分组成如表1所示。

  对于非金属材质(如塑料、合成橡胶或粘结剂)的使用,则取决于制药企业的具体需求,材质应符合FDA 21 CFR Part 177(《联邦法规21章》第177款)和美国药典(USP)VI级的相关要求。

  表面光洁度是系统设计需要考虑的另外一个核心关键点。提高表面光洁度,主要是为了降低微生物在表面缝隙生长的风险,从而维持系统的无菌状态。由于蒸汽温度很高,大部分菌体都会被杀死。然而,热原质、菌体死细胞是无法去除的,这将导致不可容许的污染。另外,对材质表面进行抛光也是为了提高材质的耐腐蚀性。由于制药企业对用于生物制药业中洁净系统(洁净和纯净蒸汽、注射用水、纯水和洁净气体等)的无菌要求非常高,管道系统、设备和组件都需要达到特定的表面光洁度。通常以机械“粗糙度”(单位为微米或微英寸,Ra即表示算术平均粗糙度)或“粒度”(如180粒度)对表面光洁度进行度量。

  热虹吸型发生器如图1所示,有一个连接到立式再沸器的立式压力容器。蒸汽在再沸器的管壳表面产生,并被排放到容器的气相空间中。当蒸汽在再沸器中生成并被排出时,就会形成压差,使更多的水从容器流至再沸器。因为容器中的水接近沸点,有一些液体会闪蒸成蒸汽,这会在洁净蒸汽中生成一些液滴。在设计上,压力容器相对较大、较高,这可以降低蒸汽的速度,从而达到分离出水滴的目的。此外,热虹吸型发生器通常还会在出口处安装一个除雾器或者挡板。

  降膜式蒸发器如图2所示,其中的水会沿着管束流下,在下落过程中被加热。在管束底部,蒸汽会被排放到围绕着管束的夹套底部。这样的设计使得保有的水量非常少,将排放的要求降到了最低,并减少了因闪蒸而产生的水滴。设置在管束外壁和夹套内壁间的挡板使蒸汽以螺旋的路线向上移动。蒸汽中混入的任何液滴都可以通过与挡板或壁的碰撞除去。

  由于在纯净蒸汽发生器中不能使用防腐剂,但制药企业对于蒸汽纯度又有着较高要求,且给水的离子俘获能力极强,所以发生器中与产品接触的表面材质必须耐腐蚀,通常使用316L不锈钢。纯净蒸汽发生器的卫生型结构包括,在一切可能之处使用环形轨道钨极惰性气体保护(TIG)焊接,或使用机械焊接并在焊接后将内表面研磨光滑。另外,所有可拆卸的连接都应为卫生型设计;推荐使用管道对接焊或采用卫生型卡箍连接,应注意法兰和螺纹连接不属于卫生型连接。为了避免可能的交叉污染,应使用工业蒸汽作为热源的热交换器,而蒸发器也应为双层管板,管形设计如图3所示,这样才能防止纯净蒸汽被加热介质污染。

  在配置上通常还会使用一台装有电导率仪和报警装置的取样冷却器,用来监测纯净蒸汽冷凝水的纯度。冷凝水的电导率可以提供有关分配蒸汽是否适合及适用方面的信息,决定它最终是否可以使用。

  纯净蒸汽分配系统的关键要求是将蒸汽输送至使用点,并且确保蒸汽无污染,保持干燥、饱和的状态,且不能过热。用于一般蒸汽分配系统的基本原理也同样适用于洁净和纯净蒸汽系统,但是有一些显著的差别,主要体现在对结构材质和卫生设计的要求上。

  与工业蒸汽一样,应确定正确的纯净蒸汽分配系统管线尺寸,以防止腐蚀和噪音。通常发生器压力保持在3~4?bar g,以尽量减少管线口径、降低热损失、减少安装费并提升蒸汽的干度。管道选型的流速不宜过快,最高不得超过35??m/s。主管道流速应控制在10~15?m/s,分支管道流速应控制在25?m/s左右。

  在启动或停止运行时,分配系统中会不可避免地存在空气或其他不凝气体。这些气体必须除去,否则就会造成制程中杀菌的不充分。这是因为空气是有效的绝热体(即便是混在蒸汽中)——1?mm厚的空气膜与一层15?m厚的铜墙具有相同的热阻,在实际运行过程中,存在于换热表面或杀菌表面的这层空气膜,将会降低冷凝水膜接触面的温度,从而导致杀菌不充分。为了有效、自动地将空气和其他不凝气体排出分配系统,应将压力热平衡式洁净型排空阀安装在下列设备上:输送主管、分离器、反应器、高压杀菌器及其他设备。

  一般而言,制药企业会要求由纯净蒸汽发生器产生的蒸汽非常干燥,因为夹带的水滴会影响蒸汽的电导率和纯度等级。然而,只要蒸汽离开发生器进入分配系统,由于发生热损失,水蒸汽就会开始凝结,这将导致蒸汽品质的降低。

  在蒸汽到达用汽点前,降低压力可以排除其中的水滴,使蒸汽在要求的压力下达到饱和温度。从系统的设计来看,只用疏水阀可能不能完全将水滴从蒸汽中除去,因此还需要在用汽点调节阀前后安置一个汽水分离器。如果分离器位于调节阀的上游,还可保护调节阀以免发生水锤(抽丝现象),使调节阀膜片免受冲击损坏。

  良好的工程惯例指出,从主管或输送管线取汽应从管道的顶部,而不是底部取汽,如图4所示。这种做法将有助于保证蒸汽在从主管线输送到支管线的过程中保持干燥状态。

  积聚冷凝水的区域可能是细菌和微生物繁殖的理想环境。由于细菌和微生物可能会产生系统不可接受的大量内毒素,所以它们是导致系统失效的潜在因素。为了尽可能地减少分配系统内的冷凝水积聚,应遵守下列通用性指南:

  •管道应保证倾斜,使冷凝水直接向下方安装疏水阀的位置流动;典型水平管道的倾斜度应至少为1∶100。

  •应在冷凝水可能积聚的所有位置安装疏水阀。例如,在控制阀和隔断阀的上游、直管道的底部和任何系统的低位上,至少应每间距30?m就安装1个疏水阀。

  •对于4以内的输送管道,集水槽的尺寸应与之相同,对于6或更大的管道,集水槽的尺寸应比其小一号或两号。集水槽应安装在底部,避免造成冷凝水的再次积聚。

  简单地说,蒸汽疏水阀的目的是自动排放冷凝水,保持系统中蒸汽的干度。用于洁净和纯净蒸汽系统的疏水阀通常有以下两类:①主管疏水阀,用于除去制程连接上游的主输送管道系统中的冷凝水;②制程排液疏水阀,用于除去制程中的冷凝水,如在工艺管道、储罐、反应器等上的SIP(就地消毒)应用。

  ①热动力型疏水阀。其运行基于速度原理,会将速度较低的低温冷凝水排出,当受到速度较高的高温冷凝水或蒸汽冲击时,阀门就会关闭。这种疏水阀防止堵塞的能力较差,因而不能应用在蒸汽可能夹带固体残留物的场合,如生物反应器的SIP中。当出现故障时,这种疏水阀通常会处于打开的状态。热动力型疏水阀适合用在洁净蒸汽的输送主管,和疏水阀持续暴露在蒸汽下的场合。

  ②压力平衡式热静力疏水阀。其运行原理是利用蒸汽和冷凝水之间的温差进行疏水。这种疏水阀有一个填充酒精/水混合物的液囊,在一定的温度下会膨胀,堵住蒸汽流;但是会对低温的冷凝水打开。这种疏水阀在安装上需要在阀前有一段散热直管段,对于低于饱和曲线℃的液囊,散热直管段需要300?mm到450?mm左右的长度。

  •良好的排水能力/清洁能力,内表面光洁度通常需要达到180粒度或0.5~0.6?μmRa(即20~25微英寸)。这样便可以使所有的制程杂质在SIP循环中都能轻易地流过疏水阀;

  •为了能快速拆分阀体,便于清洁和维护,通常采用卡箍型阀体;往往需要频繁地拆分腔体,有时在每个批次之后都要进行拆分;

  •ASME BPE 2007规定了疏水阀底部的排液角度应至少为15??,以便于排液。

  纯净蒸汽系统中用于隔断的阀主要有两种类型:隔膜阀和球阀。虽然选择哪种阀门取决于实际应用,但从卫生的角度看,隔膜阀更好。然而,隔膜阀不适合在蒸汽压力超过1.5~2.0?bar g

  (即20~30 psi g)的环境下连续使用,并且其阀门是常开的。因此,对于这种情况下的分配系统,应选择卫生设计的球阀,因为其设计坚固,可以连续使用。如前文所讨论的,如果蒸汽供给是连续的,蒸汽的自杀菌特性应能保证无菌运行。

  用汽点减压最简单的方法就是采用一个卫生设计的直接作用减压阀。蒸汽会进入阀门底部的进口并穿过阀座。作用于膜片下侧的压力会抵消弹簧力,该弹簧力可以通过调节螺栓进行设定。调节阀门开度可以保持力平衡,提供稳定的下游压力。对于需要非常精确的压力控制或需要非常大的压力降的应用情况,应使用卫生设计的电动或气动控制阀。

  需要注意的是,任何用于蒸汽系统的调节控制装置,如压力控制阀,必须供给干燥的蒸汽,蒸汽不能夹带水滴,以避免阀座表面发生抽丝现象。因此,还需要在阀前安装高效汽水分离装置。

  根据工艺需要,应通过可接受的取样技术检测蒸汽的纯度。蒸汽的一部分气流可以通过一个装有取样阀的取样冷却器。如果取样的目的是为了检测内毒素或热原质,取样冷却器、管道和阀门应为卫生型结构。取样冷却器通常安装在发生器、输送管道上的各点和/或用汽点上。在发生器处安装取样冷却器时,通常还会安装电导率监测仪和报警装置。

  在设计纯净蒸汽系统时,制药企业应从制药GMP的角度出发,在设计阶段就开始考虑如何控制污染,防范风险,以确保蒸汽在达到制程时具备良好的品质和纯度。本文主要从纯净蒸汽系统关键设计点的角度出发,提出了一些见解,希望能够为制药企业在提升纯净蒸汽系统质量方面提供有益的参考。